NEUROLOGY:儿童MS患者灰质体积动态变化的研究

Original 杨晓飞思影科技 2022-04-30

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摘要：通过MRI测量儿童MS（多发性硬化）患者脑灰质体积的改变，并探讨其纵向动态变化以及与临床量表的相关性。该研究纳入68例MS儿童患者其中30例MS进行为期3.5年的纵向随访）及26例健康对照被试（HC），并进行临床量表评估及MRI扫描，同时纳入NIH数据库中317例纵向随访的HC被试。研究结果显示儿童MS患者存在皮层及皮层下的灰质发育异常，同时这些灰质区域存在进展性脑萎缩，而只有部分脑区的GM体积变化与白质病灶体积相关。部分灰质体积的改变（特别是深部灰质）与残疾量表明显相关。MS患者基线期和随访期灰质体积与预期的GM体积比较均出现偏差，而IQ值较高的MS患者出现的偏差值较小。儿童MS患者的灰质发育过程受到损伤，只有部分损伤由白质炎症病灶导致，表明儿童MS早期的灰质变导致临床出现残疾症状。IQ较高的儿童MS患者可能存在促灰质重新塑造的保护过程。该文发表在NEUOLOGY杂志。

关键词：儿童，多发性硬化，灰质，体积

背景

MS典型的病理特征是脑白质区存在广泛的脱髓鞘病灶，近有研究证明MS患者早期的灰质区也受到损伤。通过MRI测量MS早期灰质萎缩，并探讨其与残疾和认知功能障碍的相关性，以及观察疾病早期阶段灰质萎缩的动态变化，可为临床预后提供重要线索。由于儿童MS发病率较低，这类人群的MRI研究相对较少。相关的横向研究已证明，与年龄及性别相匹配的HC相比，儿童MS的丘脑和全脑的体积有所减少。

一项HC的MRI研究表明，儿童和青少年的大脑发育与脑白质和灰质（髓鞘形成和突触修剪）的成熟现象有关。因此，在如此重要的发育期出现疾病的发作可能会影响儿童脑发育的生长轨迹。本该随年龄增长发育的脑区却发育失败而导致儿童MS患者出现局部脑萎缩，这一推测还未被研究过。

基于此，该研究采用纵向随访探讨儿童MS患者灰质体积改变，探索其大脑发育轨迹的差异，分析灰质体积的变化与白质病灶体积、临床残疾量表和IQ评分之间的相关性。

方法:

1. 实验对象

该研究纳入68例MS，其中30例MS在平均随访3.5年后进行临床评估和MRI扫描。纳入的被试均为复发-缓解型MS。选取被试在临床评估和MRI扫描前至少1个月未使用类固醇激素治疗，且接受稳定治疗6个月以上。同时，纳入两个数据中心的HC被试343例，其中平均随访3.6年的HC有317例。使用的临床量表包括EDSS量表，以及基线期MS患者评估的WechslerIntelligence（IQ）量表。

2. 扫描序列

在HSR中心使用3.0T飞利浦进行儿童MS和部分HC的基线期和随访期扫描。来自NIH的HC被试使用1.5T的GE以及西门子扫描。扫描序列为双回波SE序列和3D-T1序列。

3. 数据处理

a)病灶分析：使用阈值分割技术（Jim软件），在SE序列上测量T2高信号及T1低信号的病灶体积。

b) 体积分析：将3D-T1的图像进行病灶填充后，进行灰质的分割与体积计算（SPM12）。

4. 统计

在基线期时，比较儿童MS（n = 68）GM体积（z变换后）与HC的差异，并计算其与临床量表的相关性，如病程，EDSS，IQ评分，T2 和T1 病灶体积。30例纵向随访MS患者前后GM比较差异的显著性水平设为p<0.05（FWE校正）。考虑到儿童MS纵向分析的数据较少，因此纵向分析的显著性水平设为p <0.001（未校正，团块大小为50个体素），作为探索性分析。

结果

1. 临床量表分析

MS随访组和未随访组间的IQ评分无显著差异；MS随访组前后的平均ESDD无显著差异；随访组的T2病灶体积较前无差异，T1病灶体积较前显著增多。

2.HC组GM生长发育轨迹

HC组GM体积发育图显示出男女不同性别的脑区发育轨迹有所不同，证实了异性间存在脑发育过程的差异。大脑的发育在整个年龄段范围内主要呈正性的生长趋势。在7.3岁的时候，男性和女性在皮层、皮下脑区以及小脑均呈正性生长，部分枕叶和顶叶脑区无明显变化。在12.3岁时受荷尔蒙影响下，男性和女性发育轨迹出现差异，男性主要在额叶、颞叶、基底节和小脑区呈正性生长，而女性在相同脑区呈正性生长的范围相对较小，且在部分顶叶呈负性生长。在14.9岁时，男性在颞叶、基底节和小脑区呈正性生长，在顶叶出现负性生长，而女性在丘脑、海马和小脑区呈正性生长，在额叶、顶叶、颞叶和枕叶区呈负性生长。这样的生长发育模式持续到18.1岁。（图1）

图1HC组男性和女性GM体积随年龄增长的变化率。（红色表示正性生长，蓝色表示负性生长）

3. 儿童MS基线期

3.1体积比较结果（图2）

与HC（性别及年龄相匹配）相比，MS患者的GM体积显著减低，包括基底节区，以及位于额叶、顶叶、颞叶、枕叶和小脑的部分皮质脑区。

图 2 基线期，儿童MS与性别、年龄相匹配的HC相比有差异脑区。（蓝色表示GM体积减低）

3.2 MS组GM体积与临床量表和病灶体积之间的相关性

EDSS评分和双侧丘脑、左侧尾状核、左侧额下回和右侧楔前叶的GM体积损伤呈正相关，
病程与扣带皮层、额叶和颞区GM体积损伤呈正相关。
IQ评分与扣带皮层、丘脑和部分额叶、颞叶、顶叶、枕叶和小脑区的体积损伤呈负相关。
T2和T1 病灶体积与双侧丘脑、尾状核、部分额叶和颞叶脑区的体积损伤呈正相关。

4. 儿童MS随访期

4.1 体积比较结果（图3）

在纵向随访期内，MS的GM体积与预期的GM发育体积（性别及年龄相匹配）之间的部分偏差值升高，包括双侧丘脑、壳核、辅助运动区、楔前叶、额回、扣带回、中央前回、中央后回、脑岛、海马、海马旁回、中央旁小叶、顶下小叶、中央盖、距状皮层、楔叶、杏仁核、枕上和枕中回、梭状回和小脑，以及右侧缘上回和顶上小叶。
在纵向随访期内，MS的GM体积与预期的GM发育体积（性别及年龄相匹配）之间的部分偏差值减低，包括左侧顶下小叶、顶上小叶、缘上回、角回、中央后回、颞中回、小脑区，以及右侧颞上回、颞中回和枕下回。

图3 在随访期前，MS患者GM体积与预期的GM发育体积（性别及年龄相匹配）偏差值的改变。（蓝色表示偏差值增加，红色表示偏差值减少）

4.2 MS组GM体积变化值与基线期的IQ评分和病灶体积的变化值之间的相关性

基线期的IQ评分与扣带回、部分额叶、顶叶、枕叶部分脑区的GM体积减少率呈负相关。
T2和T1病灶体积变化值与双侧丘脑、中央后回和左侧中央前回的GM萎缩程度呈正相关。

结论

儿童MS灰质体积改变的研究具有一定的挑战性，因为需要考虑到脑发育过程中复杂的相互作用，大脑的可塑性以及疾病相关的损伤。大脑发育并非是一个线性变化的过程，因此该研究在大样本的HC数据中确定了不同性别的GM体积随时间变化的发育轨迹，评估儿童MS患者在体素水平上与预期值的偏差。相关性分析表明部分脑区明显受到白质病灶体积和病程的影响。部分脑区的损伤与白质病灶无相关性，表明可能存在其他的病理过程导致GM损伤。较高智商的MS患者的GM损伤程度较轻，被认为存在对抗组织损伤的保护作用，可能是通过GM的“修剪”过程，消除不利影响从而有效地提高认知能力。

一句话总结

儿童MS患者的灰质发育过程受到明显的损伤，部分GM损伤由于白质炎性病灶所导致，IQ较高的儿童MS患者可能存在促灰质重新塑造的保护过程。

原文：